南潯境內發現的洪城、花城、上石等古文化遺址證明，早在新石器時代，原始社會氏族部落就在此繁衍生息。 

相傳夏禹治水，劃天下為九州，南潯轄域隸屬揚州。 

春秋戰國時期先后屬吳、越、楚。公元前333年，楚以此為春申君之封邑，始建菰城縣，南潯轄域隸屬菰城縣。 

西晉太康三年（公元282年），分烏程縣東鄉置東遷縣，縣治在今舊館。 

南朝宋元徽四年，東遷縣改為東安縣，次年仍復名為東遷縣。隋開皇九年東遷縣并入烏程縣。 

宋太平興國七年，分烏程縣東南15鄉置歸安縣。 

民國元年（1912年），烏程、歸安合并為吳興縣，今南潯轄域隸屬吳興縣。 

1949年5月2日，南潯解放，今南潯轄區隸屬吳興縣。 

1993年9月，湖州市區下設城區、南潯區、菱湖區3個區工委。南潯鎮屬南潯區。 

2011年6月30日，湖州南潯古鎮管理委員會作為區政府派出機構正式成立，領導公司對古鎮區開展保護、利用、規劃、建設和管理工作。 

南潯古鎮景區于2015年7月正式審核通過國家AAAAA級旅游景區。